El mundo vive en paz tras los eventos vividos en Crash Bandicoot 3: Warped, pero todo se ve convulsionado por el inesperado regreso del Dr. Neo Cortex, N. Tropy y la máscara mágica malvada Uka Uka, al mismo tiempo que Crash y sus amigos descubren la existencia de nuevas máscaras acompañantes mágicas, Crash y su hermana Coco con sus otros amigos deben viajar a través del tiempo y el espacio, visitando varios universos, con el fin de restaurar el equilibrio y detener a las fuerzas del mal.
Los jugadores toman el control de los personajes de los hermanos Crash y Coco Bandicoot para atravesar niveles y alcanzar la meta del escenario. Los elementos tradicionales de la serie regresan, incluyendo varias trampas y obstáculos para vencer, enemigos que pueden ser derrotados de ciertas maneras (como saltar sobre ellos) y cajas que se pueden abrir para obtener objetos, algunos de los cuales actúan como puntos de control que los jugadores reinicien cuando muere su personaje. A diferencia de las entradas anteriores, los jugadores pueden cambiar entre Crash y Coco en cualquier momento durante un nivel, ya que ambos tienen el mismo conjunto de movimientos, y pueden usar cuatro máscaras especiales diferentes para superar problemas más complejos; un ejemplo es una máscara que permite a los jugadores frenar el tiempo. A veces, los jugadores también pueden controlar al Doctor Neo Cortex, el antagonista del juego, para atravesar niveles, utilizando dispositivos para superar trampas y obstáculos.